客户论文精选 | 西北农林科技大学揭示限时进食改善阿尔茨海默病的肠道 - 脑轴机制
发布日期：2025-06-09 浏览次数：85
西北农林科技大学食品科学与工程学院刘志刚教授团队在国际期刊《iMeta》发表研究，首次系统揭示限时进食（TRF）通过调节肠道菌群 - 丙酸 - 游离脂肪酸受体 3（FFAR3）轴改善阿尔茨海默病（AD）认知功能的分子机制，并借助MadicLab PET/CT技术验证了代谢物跨血脑屏障的关键过程，为 AD 的非药物干预提供了新方向。
MadicLab PET/CT 在研究中的核心作用
在探索丙酸（PA）对 AD 的神经保护机制时，研究团队利用MadicLab Box 071系统进行正电子发射断层成像（PET），验证 PA 的脑内分布与代谢特性：
• PA 脑穿透能力验证：通过静脉注射[18F]标记的氟丙酸（[18F]-FPA），PET 成像显示 PA 可穿透血脑屏障，在海马、皮层、纹状体等 AD 相关脑区显著富集。
• 代谢动态量化：PET 数据显示，AD 小鼠脑内 PA 代谢信号显著低于健康小鼠，而外源性 PA 补充可恢复这些区域的代谢活性，提示 AD 存在 PA 代谢障碍，补充 PA 可逆转这一异常。
• 机制关联性验证：结合 FFAR3 敲除实验，PET 成像证实 PA 的神经保护作用依赖 FFAR3 受体激活，为 “肠道菌群代谢物 - 脑轴” 机制提供了直接影像学证据。
研究背景与核心科学问题
阿尔茨海默病（AD）的全球患病率持续攀升，肠道菌群紊乱与 AD 病理的关联已被广泛关注，但 TRF 这种非侵入性饮食干预如何通过肠道-脑轴发挥神经保护作用尚不明确。本研究旨在解析 TRF 对 AD 的改善作用是否依赖肠道菌群及其代谢产物，并挖掘关键调控通路。
关键方法与突破性发现
1.临床干预：TRF 显著改善 AD 患者认知功能
•设计：9 例 AD 患者接受4 个月限时进食干预（每日 8 小时进食窗口），采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知变化。
•结果：患者整体认知评分显著提升（p<0.05），执行功能改善尤为显著；粪便丙酸（PA）水平与认知评分呈正相关（r=0.5677, p<0.0001），提示 PA 可能是 TRF 疗效的关键代谢标志物。
2.动物模型：TRF 通过肠道菌群缓解 AD 病理
•5xFAD 转基因小鼠模型：3 个月 TRF 干预显著缩短 Morris 水迷宫逃避潜伏期，减少脑内淀粉样蛋白（Aβ）沉积达 30%，并促进小胶质细胞向 Aβ 斑块聚集，降低炎症因子 TNF-α 和 IL-1β 表达。
•菌群清除实验：抗生素清除肠道菌群后，TRF 的认知改善作用完全消失，证实其依赖肠道菌群介导。补充长双歧杆菌（B. pseudolongum）可模拟 TRF 效果，显著降低 Aβ 沉积并提升 PA 水平。
3. 多组学解析：B. pseudolongum-PA-FFAR3 通路的核心作用
•微生物组与代谢组联合分析：TRF 显著富集B. pseudolongum，其丰度与 PA 水平正相关（r=0.68）；PA 通过血脑屏障进入脑内，激活 FFAR3 受体，抑制 JNK 磷酸化并上调神经营养因子 BDNF。
•分子机制验证：FFAR3 基因敲除小鼠中，TRF 的神经保护作用完全消失，证实 FFAR3 是 TRF-PA 通路的关键靶点。
图：补充丙酸（PA）可改善 AD 小鼠的认知障碍。(A) 各组使用 PA 或载体处理的示意图（n=7-8）。(B) 逃避潜伏期。(C) 在目标象限停留的时间。(D) 小鼠皮层中 Aβ 沉积（绿色）和 Iba-1+（红色）小胶质细胞的免疫组织化学荧光图像（n=3）（比例尺，100 μm）
图：(E) 斑块阳性面积的定量分析。(F) Aβ 斑块相关小胶质细胞的定量分析。(G) TNF-α 的 mRNA 水平（n=6）。(H) IL-1β 的 mRNA 水平（n=6）。(I) 显示 PA 脑摄取的代表性轴位、矢状位和冠状位正电子发射断层扫描（PET）图像。(J) 脑中 [18F]-FPA 的摄取水平（% ID/g）（n=3）。(K) 海马、皮层和纹状体中 [18F]-FPA 的 PET 定量分析。(L) p-JNK 和 JNK 的蛋白质印迹分析（n=3）。数据以平均值 ± 标准误表示。*p<0.05，**p<0.01；采用双因素方差分析和 Tukey 多重比较检验。
转化潜力与临床意义
|
指标 |
TRF 干预的关键效应 |
|---|---|
|
肠道菌群 |
富集B. pseudolongum等有益菌，重塑菌群结构。 |
|
代谢产物 |
提升粪便丙酸（PA）水平，PA 与认知评分正相关，且可穿越血脑屏障调节神经炎症。 |
|
神经病理 |
减少 Aβ 沉积，抑制小胶质细胞过度活化，上调 BDNF 改善神经元存活。 |
|
非药物干预优势 |
相比传统药物，TRF 具有无创、易依从的特点，且可通过调节菌群 - 代谢轴实现多靶点干预。 |
潜在应用方向
•益生菌疗法：B. pseudolongum或可作为 AD 预防或辅助治疗的候选菌株，其产 PA 能力是关键特性。
•代谢物监测：粪便 PA 水平可作为 AD 早期诊断和 TRF 疗效评估的无创生物标志物，结合 MadicLab PET/CT 的脑成像技术可进一步提升机制研究的精准性。
•联合干预策略：结合 TRF 与 FFAR3 激动剂，可能增强神经保护效果，为 AD 个性化治疗提供新思路。
挑战与未来展望
•当前局限：临床样本量较小，需扩大队列验证 PA 作为生物标志物的普适性；长期 TRF 对肠道菌群的潜在影响仍需观察。
•研究方向：探索B. pseudolongum的最佳干预剂量、利用 MadicLab PET/CT 优化 PA 类似物的脑靶向递送效率，以及验证 TRF 在其他神经退行性疾病中的适用性。
论文链接： DOI: 10.1002/imt2.70006
设备支持：MadicLab Box 071系统（山东麦德盈华科技有限公司）
西北农林科技大学食品科学与工程学院刘志刚教授团队在国际期刊《iMeta》发表研究，首次系统揭示限时进食（TRF）通过调节肠道菌群 - 丙酸 - 游离脂肪酸受体 3（FFAR3）轴改善阿尔茨海默病（AD）认知功能的分子机制，并借助MadicLab PET/CT技术验证了代谢物跨血脑屏障的关键过程，为 AD 的非药物干预提供了新方向。
MadicLab PET/CT 在研究中的核心作用
在探索丙酸（PA）对 AD 的神经保护机制时，研究团队利用MadicLab Box 071系统进行正电子发射断层成像（PET），验证 PA 的脑内分布与代谢特性：
• PA 脑穿透能力验证：通过静脉注射[18F]标记的氟丙酸（[18F]-FPA），PET 成像显示 PA 可穿透血脑屏障，在海马、皮层、纹状体等 AD 相关脑区显著富集。
• 代谢动态量化：PET 数据显示，AD 小鼠脑内 PA 代谢信号显著低于健康小鼠，而外源性 PA 补充可恢复这些区域的代谢活性，提示 AD 存在 PA 代谢障碍，补充 PA 可逆转这一异常。
• 机制关联性验证：结合 FFAR3 敲除实验，PET 成像证实 PA 的神经保护作用依赖 FFAR3 受体激活，为 “肠道菌群代谢物 - 脑轴” 机制提供了直接影像学证据。
研究背景与核心科学问题
阿尔茨海默病（AD）的全球患病率持续攀升，肠道菌群紊乱与 AD 病理的关联已被广泛关注，但 TRF 这种非侵入性饮食干预如何通过肠道-脑轴发挥神经保护作用尚不明确。本研究旨在解析 TRF 对 AD 的改善作用是否依赖肠道菌群及其代谢产物，并挖掘关键调控通路。
关键方法与突破性发现
1.临床干预：TRF 显著改善 AD 患者认知功能
•设计：9 例 AD 患者接受4 个月限时进食干预（每日 8 小时进食窗口），采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知变化。
•结果：患者整体认知评分显著提升（p<0.05），执行功能改善尤为显著；粪便丙酸（PA）水平与认知评分呈正相关（r=0.5677, p<0.0001），提示 PA 可能是 TRF 疗效的关键代谢标志物。
2.动物模型：TRF 通过肠道菌群缓解 AD 病理
•5xFAD 转基因小鼠模型：3 个月 TRF 干预显著缩短 Morris 水迷宫逃避潜伏期，减少脑内淀粉样蛋白（Aβ）沉积达 30%，并促进小胶质细胞向 Aβ 斑块聚集，降低炎症因子 TNF-α 和 IL-1β 表达。
•菌群清除实验：抗生素清除肠道菌群后，TRF 的认知改善作用完全消失，证实其依赖肠道菌群介导。补充长双歧杆菌（B. pseudolongum）可模拟 TRF 效果，显著降低 Aβ 沉积并提升 PA 水平。
3. 多组学解析：B. pseudolongum-PA-FFAR3 通路的核心作用
•微生物组与代谢组联合分析：TRF 显著富集B. pseudolongum，其丰度与 PA 水平正相关（r=0.68）；PA 通过血脑屏障进入脑内，激活 FFAR3 受体，抑制 JNK 磷酸化并上调神经营养因子 BDNF。
•分子机制验证：FFAR3 基因敲除小鼠中，TRF 的神经保护作用完全消失，证实 FFAR3 是 TRF-PA 通路的关键靶点。
图：补充丙酸（PA）可改善 AD 小鼠的认知障碍。(A) 各组使用 PA 或载体处理的示意图（n=7-8）。(B) 逃避潜伏期。(C) 在目标象限停留的时间。(D) 小鼠皮层中 Aβ 沉积（绿色）和 Iba-1+（红色）小胶质细胞的免疫组织化学荧光图像（n=3）（比例尺，100 μm）
图：(E) 斑块阳性面积的定量分析。(F) Aβ 斑块相关小胶质细胞的定量分析。(G) TNF-α 的 mRNA 水平（n=6）。(H) IL-1β 的 mRNA 水平（n=6）。(I) 显示 PA 脑摄取的代表性轴位、矢状位和冠状位正电子发射断层扫描（PET）图像。(J) 脑中 [18F]-FPA 的摄取水平（% ID/g）（n=3）。(K) 海马、皮层和纹状体中 [18F]-FPA 的 PET 定量分析。(L) p-JNK 和 JNK 的蛋白质印迹分析（n=3）。数据以平均值 ± 标准误表示。*p<0.05，**p<0.01；采用双因素方差分析和 Tukey 多重比较检验。
转化潜力与临床意义
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指标 |
TRF 干预的关键效应 |
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肠道菌群 |
富集B. pseudolongum等有益菌，重塑菌群结构。 |
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代谢产物 |
提升粪便丙酸（PA）水平，PA 与认知评分正相关，且可穿越血脑屏障调节神经炎症。 |
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神经病理 |
减少 Aβ 沉积，抑制小胶质细胞过度活化，上调 BDNF 改善神经元存活。 |
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非药物干预优势 |
相比传统药物，TRF 具有无创、易依从的特点，且可通过调节菌群 - 代谢轴实现多靶点干预。 |
